Eficacia y seguridad de Sofosbuvir/Velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1 / Efficacy and safety of Sofosbuvir/Velpatasvir in post-kidney transplant patients with chronic hepatitis C virus infection genotypes 1 or 4, with liver fibrosis grade F0 or F1

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir, comparado con la mejor terapia de soporte, en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. Los pacientes con enfermedad renal adquieren la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) durante la diálisis. En Perú, en el año 2000, se reportó una prevalencia de infección del VHC del 59 % en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal que recibieron hemodiálisis. La infección por el VHC tiene un efecto negativo en la sobrevida del paciente y en la probabilidad de rechazo del injerto renal. Además, la infección crónica del VHC sigue un curso progresivo por muchos años, que puede terminar en cirrosis, carcinoma hepatocelular y la necesidad de trasplante hepático. Dicha progresión es más acelerada en pacientes con trasplante renal. El objetivo de la terapia antiviral en pacientes con infección crónica por VHC es alcanzar una carga viral indetectable. Esta puede ser medida por la respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (RVS12) después del tratamiento. La selección del tratamiento en pacientes postrasplante renal dependerá del genotipo del VHC, el grado de fibrosis hepática, el tratamiento recibido previamente y las potenciales interacciones con inmunosupresores. En los últimos años, los esquemas combinados con antivirales de acción directa (AAD), como sofosbuvir/velpatasvir, han mostrado ser eficaces (RSV12 > 90.0 %) y bien tolerados en los pacientes con infección por VHC. EsSalud cuenta con sofosbuvir/velpatasvir para el tratamiento de pacientes con infección crónica por el VHC asociado a fibrosis hepática ≥ F21 sin tratamiento sistémico previo (IETSI 2019a), y pacientes con coinfección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el VHC, fibrosis hepática F0 o F1 y sin tratamiento sistémico previo (IETSI 2020). No obstante, los pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC (genotipos 1 o 4) y con fibrosis hepática de grado F0 o F1 no cuentan con una opción de tratamiento (vacío terapéutico). Por esta razón, los especialistas de EsSalud proponen que el uso sofosbuvir/velpatasvir en este grupo de pacientes podría mejorar la sobrevida del paciente y del injerto renal; así como la RVS y la calidad de vida del paciente. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, Lilacs y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y Comissão nacional de incorporação de tecnologías no sus (CONITEC). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la European Medicines Agency (EMA), y Food and Drug Administration (FDA). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Se llevó a cabo la búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA). CONCLUSIONES:  En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad sofosbuvir/velpatasvir, comparado con la mejor terapia de soporte, en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. En contexto de EsSalud, para pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1 no se cuenta con una opción de tratamiento dentro del Petitorio de EsSalud. Por lo tanto, la población de interés del presente dictamen se enmarca en un contexto de vacío terapéutico. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de dos GPC elaboradas por la AASLD-IDSA y EASL, y uno de los estudios pivotales de sofosbuvir/velpatasvir, denominado ASTRAL-1. Las GPC de AASLD-IDSA y EASL recomiendan el uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes con infección por VHC y trasplante renal. Además, el uso de sofosbuvir/velpatasvir no requeriría el ajuste de las dosis de inmunosupresores que suelen recibir los pacientes con trasplante de órganos. Las recomendaciones de ambas guías se basaron en estudios que evaluaron el uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes sin trasplante o con trasplante hepático, y estudios que evaluaron el uso de sofosbuvir en combinación con otros AAD (incluyendo inhibidores de NS5A como velpatasvir) en pacientes postrasplante renal. El ECA de fase III, doble-ciego, ASTRAL-1 evaluó el uso de sofosbuvir/velpatasvir vs. placebo por 12 semanas en 740 pacientes con infección crónica de VHC genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 sin cirrosis descompensada. El ECA ASTRAL-1 reportó tasas de RVS12 ≥ 98 %, en el conjunto de todos los pacientes tratados con sofosbuvir/velpatasvir, y en análisis por genotipos (1a, 1b y 4). En contraste, en el grupo placebo ningún paciente alcanzó la RSV12. En relación con los desenlaces de seguridad, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el reporte de EAS entre los grupos de tratamiento. El ECA ASTRAL-1 presentó limitaciones, tales como: la inserción de un grupo de pacientes sin aleatorizar al grupo de sofosbuvir/velpatasvir y el patrocinio del estudio por parte de la empresa farmacéutica Gilead Sciences, fabricante del medicamento de sofosbuvir/velpatasvir. Estas limitaciones aumentan el riesgo de sesgo y afectan la validez de los resultados. Aun así, la diferencia en la RVS12 entre sofosbuvir/velpatasvir y es tan grande que resulta poco probable que estas limitaciones cambien el sentido de las conclusiones. El desenlace de RVS es considerado por el IETSI como un desenlace final para evaluar la eficacia del tratamiento antiviral de pacientes con infección por VHC. Esto tiene sustento en la plausibilidad biológica del efecto de una carga viral baja, dado que la reducción de la carga viral hasta niveles indetectables impediría el daño del tejido hepático causado por el VHC. Además, existe evidencia que sugiere que el inicio de la terapia con antivirales guarda correlación con cambios en la epidemiología del cáncer y trasplante hepático (desenlaces a largo plazo). En relación con las interacciones entre sofosbuvir/velpatasvir y otros medicamentos, la evidencia sugiere que no se esperan interacciones clínicamente significativas entre sofosbuvir/velpatasvir y los inmunosupresores comunes. Asimismo, en la etiqueta comercial de sofosbuvir/velpatasvir aprobadas por la FDA y EMA, y en las guías de AASLD-IDSA y EASL, se señala que el uso de sofosbuvir/velpatasvir no requeriría que se hagan ajustes a las dosis de los medicamentos inmunosupresores. En la evaluación de la tecnología de interés del presente dictamen, se tomaron en cuenta: 1) el vacío terapéutico en EsSalud, 2) las tasas de RVS12 ≥ 98 % en pacientes con infección crónica en los grupos de genotipo 1 y 4 y sin cirrosis descompensada, 3) el bajo riesgo de EA relacionados al uso de sofosbuvir/velpatasvir, 4) la baja probabilidad de interacciones entre sofosbuvir/velpatasvir e inmunosupresores, 5) las recomendaciones de uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal y en pacientes con un mayor grado de fibrosis señaladas en las GPC internacionales y la guía de IETSI-EsSalud, y 6) la experiencia de uso de sofosbuvir/velpatasvir en EsSalud, ya que se utiliza para el tratamiento de otras poblaciones de pacientes con infecciones por VHC. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. La vigencia del presente dictamen es de dos años, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis c sin tratamiento sistémico previo, con grado de fibrosis hepática F0 y F1, y con coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana / Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir in patients with chronic hepatitis C virus infection without prior systemic treatment, with liver fibrosis grade F0 and F1, and with human immunodeficiency virus co-infection

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL), comparado con la mejor terapia de soporte (MTS) en pacientes con la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), sin tratamiento sistémico previo, con grado de fibrosis hepática F0 y F1 y con coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En el Perú, los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) con coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (coinfección VIH/VHC) representan alrededor del 1 % al 4 % de la población total de los pacientes seropositivos para el VIH. Los pacientes con la coinfección VIH/VHC presentan una progresión más rápida de daño hepático (i. e. fibrosis hepática o cirrosis) que aquellos con infección única con el VHC, por lo cual, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha sugerido la priorización de los tratamientos antivirales en el primer grupo de pacientes. Para el tratamiento de pacientes con la coinfección VIH/VHC, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con diversos medicamentos de terapia antiretroviral (TARV) para el VIH. Además, el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 0

Eficacia y seguridad del uso de daclatasvir/sofosbuvir; en el tratamiento en primera o segunda línea de la infeccion crónica por hepatitis C genotipo 3 / Efficacy and safety of daclatasvir/sofosbuvir use; in the first or second line treatment of chronic hepatitis C genotype 3 infection

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 3. La infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) es responsable de gran carga de enfermedad a nivel mundial. Anualmente, se registran 185 millones de casos a nivel global, de los cuales alrededor de 704,000 pacientes fallecen principalmente debido a las complicaciones de la infección crónica, que incluyen cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Adicionalmente, los pacientes pueden llegar a presentar falla hepática o requerir un trasplante hepático. En el Perú, la prevalencia de infección crónica por el virus de hepatitis C no se conoce con exactitud; sin embargo, de acuerdo a algunos estudios no poblacionales realizados en el país se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad de 0.04 por 100 000 habitantes. Además, en Perú, los genotipos circulantes más frecuentes son los genotipos 1a,1b,2b y 3a. Específicamente en EsSalud, se conoce de reportes no publicados del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) que aproximadamente el 7.5 % correspondería al genotipo 3. La infección por el virus de hepatitis C genotipo 3 presenta algunas particularidades con respecto a la historia natural de la enfermedad y al manejo terapéutico que se deben tener en cuenta. Así, por ejemplo, el genotipo 3 se encuentra asociado a una progresión rápida de fibrosis hepática, y esteatosis hepática que correlacionan con un alto nivel de replicación viral, así como, mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en comparación con otros genotipos. Por ello, los pacientes con infección con virus de la hepatitis C genotipo 3 requieren tratamiento de manera urgente. A la fecha en EsSalud, cuenta con la terapia combinada con peginterferón más ribavirina (IFN-PEG/RBV) para el tratamiento de hepatitis C genotipo 3. Con dicho esquema los pacientes con infección por hepatitis C genotipo 3 sin tratamiento previo alcanzan una respuesta medida en términos de tasa de respuesta viral sostenida (RVS) de ~65 %. En los últimos años, con la introducción de los antivirales de acción directa (DAAs, por sus siglas en inglés), los nuevos esquemas han llegado a ser más efectivos (RVS >90 %), con menor duración, mejor tolerabilidad y menor frecuencia de eventos adversos (EA). Por lo que, en la actualidad, las recomendaciones internacionales apuestan por esquemas libres de interferón. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento de la infección por hepatitis C. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Adicionalmente se buscó en la OMS, y en grupos especializados en gastroenterología como la Asociación Americana para Estudio del Hígado/Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASDL/IDSA, por sus siglas en inglés) y la europea (EASL). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de daclatasvir/sofosbuvir en el tratamiento de la hepatitis C. CONCLUSIONES: Las GPC incluidas de la OMS, EASL y AASLD/IDSA, son consistentes en recomendar el esquema DCV/SOF como una alternativa para el tratamiento de pacientes con infección por VHC genotipo 3 con fibrosis F2 - F3 y sin cirrosis con o sin tratamiento previo. En la RS identificada, Swallow E et al., concluyen que DCV/SOF presenta alta eficacia (>90 %) y tolerabilidad mejorada en la población de pacientes con VHC genotipo 3, en comparación con el esquema IFN-PEG/RBV. Así, la RVS a las 12 semanas fue estadísticamente mayor a la observada en los pacientes que recibieron IFN-PEG/RBV (95.6 % vs 66.5 %), y ninguno de los pacientes en el esquema DCV/SOF descontinuó el tratamiento debido a EA, mientras que el 4.3 % de los pacientes de los estudios de IFN-PEG/RBV descontinuaron debido a EA. Cabe mencionar que las comparaciones entre los esquemas fueron indirectas. A la fecha, no se han identificado ECA y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de DCV/SOF en el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 3, con o sin tratamiento previo. Los ensayos encontrados no presentan grupo control, por lo que no corresponden a un alto nivel de evidencia. Nelson et al, mostró que el uso de DCV/SOF logró altas tasas de RVS tanto en pacientes no tratados previamente (naïve) como en pacientes previamente tratados (90 % y 86 %, respectivamente). Por otra parte, Leroy et al, mostraron que el esquema DCV/SOF/RBV por 12 o 16 semanas también resultó en una tasa de RVS alta (90 %) en pacientes infectados con VHC genotipo 3, con fibrosis avanzada o cirrosis, con o sin tratamiento previo. Además, el esquema DCV/SOF con o sin RBV mostró un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en ambos ECA con baja incidencia de eventos adversos serios (EAS) y sin muertes relacionadas al tratamiento. En general, el nivel de la evidencia que sustenta el uso de DCV/SOF en pacientes con infección por VHC genotipo 3 es bajo, principalmente dada la ausencia de comparador, por lo que los estimados están sujetos a riesgo de sesgo y podrían sobreestimar el beneficio de dicho esquema y subestimar cualquier potencial efecto de daño. Sin embargo, la magnitud del efecto encontrado en los estudios es muy alta, cercana al 100 % (>90 %), mostrando además tasas de respuesta muy superiores a la que ofrece el esquema IFN-PEG/RBV (~60 %). Estos resultados son consistentes en los estudios observacionales identificados y en la RS. Adicionalmente, se observa un buen perfil de seguridad del esquema DCV/SOF, y que este es mejor al brindado por el esquema IFN-PEG/RBV. La evidencia sugiere que DCV/SOF podría ser un esquema promisorio en el tratamiento de VHC genotipo 3 tanto en primera como en segunda línea, dadas las altas tasas de respuesta y buen perfil de seguridad, y la mayor tasa de respuesta y menor frecuencia de eventos adversos, en comparación con IFN-PEG/RBV (i.e. la alternativa en el petitorio farmacológico de EsSalud). Estas observaciones, aunque provenientes de estudios no controlados o comparaciones indirectas, son consistentes entre las publicaciones identificadas y muestran un efecto de gran magnitud (cercana al 100 %). En línea con ello, DCV/SOF es recomendado por las GPC dentro de las alternativas de tratamiento de VHC genotipo 3. No obstante, la falta de precisión en la evidencia más el costo elevado del tratamiento resultan en la necesidad de una evaluación de costo-efectividad que tome en consideración el contexto local, con la finalidad de complementar la decisión del presente dictamen preliminar. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento en primera o segunda línea de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 3 con fibrosis F2 - F3 y sin cirrosis. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Ampliação do tempo de tratamento HCV - genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas / Extended treatment time HCV - genotype 3 with cirrhosis for 24 weeks

CONTEXTO: A Organização Mundial da Saúde reconhece a epidemia de hepatites virais como um problema de saúde pública mundial. Vários esforços estão sendo realizados ao redor do planeta para promover estratégias e políticas de prevenção e controle das hepatites virais. Estima-se que a infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) atinge mais de 100 milhões em todo o mundo. No Brasil, cerca de 1,4 a 1,7 milhões de pessoas encontram-se afetadas por esta infecção e apresentam o risco de desenvolver as complicações da doença (fibrose, cirrose, insuficiência hepática, hepatocarcinoma). Especificamente, genótipo 3 (GEN 3) constitui o segundo genótipo mais comum, o que corresponde a 30% de todos os casos de hepatite C crônica em todo o mundo. No Brasil e em toda a América Latina, a prevalência deste genótipo é alta. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, em julho de 2015, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além do diagnóstico, o tratamento por meio de medicamentos com associações entre antivirais de ação direta para todos os genótipos do vírus da hepatite C. No entanto, após um período de incorporação da nova terapia, os especialistas entendem como emergencial a ampliação do tempo de tratamento do paciente portador de hepatite C crônica, genótipo 3 com cirrose, para 24 Semanas, uma vez que o tratamento de 12 semanas não tem apresentado resultados favoráveis. TECNOLOGIA: Sofosbuvir + daclatasvir associado ou não a ribavirina. INDICAção: Pacientes portadores de hepatite C, genótipo 3 com cirrose hepática. a: "o tratamento utilizando sofosbuvir e daclatasvir, com ou sem ribavirina, por 24 semanas em pacientes com hepatite C crônica, genótipo 3 e com cirrose, apresenta maior eficácia quando comparado com o tratamento utilizando a mesma terapêutica no período de 12 semanas?" EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após a realização das buscas, observou-se que, em estudos fase 3, a utilização de sofosbuvir + daclatasvir (com ou sem o uso da ribavirina) por 12 semanas, para o tratamento da hepatite C em pacientes cirróticos genótipo 3, proporciona taxas de sucesso terapêutico que variam de 25% a 68%. Em estudos de vida real, a utilização de sofosbuvir + daclatasvir (com ou sem o uso da ribavirina) por 24 semanas, para o tratamento da hepatite C em pacientes cirróticos genótipo 3, obteve taxas de 78% a 88% de sucesso terapêutico. Desta forma, as principais guias terapêuticas em todo o mundo passaram a recomendar a extensão de 24 semanas para pacientes com genótipo 3, cirróticos tratados com o esquema de sofosbuvir, associado ou não à ribavirina. : a ampliação do tempo de tratamento HCV ­ genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas resultaria em um acréscimo de R$ 36.925.634,2113 no tratamento sem ribavirina e de R$ 36.925.681,2513 no tratamento com ribavirina. O impacto orçamentário ao final do triênio seria de R$ 110.776.902,6339 sem ribavirina e de R$ 110.777.043,7539 no tratamento com ribavirina. DISCUSSÃO: o resgate terapêutico de pacientes já tratados com os novos medicamentos de ação direta, compõem um dos maiores desafios terapêuticos da atualidade, pois, a maioria dos pacientes que falham a estes esquemas, apresentam variantes de resistência que comprometem a utilização de medicamentos da mesma classe. Esta preocupação aumenta quando se refere ao retratamento de cirróticos, que são os que mais falham e os que tem menos tempo para aguardar a aprovação de novas opções de resgate, ainda em investigação. Sendo assim, em pacientes com genótipo 3 e doença avançada é muito importante otimizar o esquema de tratamento no sentido de se diminuir a necessidade de retratamento. Desta forma, a recomendação atual, é que os esquemas terapêuticos sejam utilizados de forma mais otimizada possível, tornando-os mais eficazes no sentido de diminuir a chance de falha terapêutica. : recomendação preliminar favorável à ampliação do tempo de tratamento HCV ­ genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta pública nº 43, de 20 de dezembro de 2016 publicada no Diário Oficial da União em 21 de dezembro de 2016 permaneceu aberta para contribuições no período de 22/12/2016 a 10/01/2017. Foram recebidas 10 respostas por meio do formulário destinado a contribuições técnico-científicas e 33 por meio do formulário para contribuições relativas a opiniões e experiências profissionais ou pessoais. O nível de concordância integral com a recomendação inicial da CONITEC foi de 100% para as contribuições técnicas, não se identificando fato novo que pudesse modificar a recomendação inicial favorável da comissão pela ampliação do tempo de tratamento ou que pudesse inviabilizar a análise apresentada nesse parecer. As experiências profissionais relatadas convergem com a proposta de ampliação do tempo de tratamento identificando o baixo aproveitamento, em termos de negativação viral, com o uso do esquema posológico de 12 semanas. RECOMENDAÇÃO FINAL: Aos 09 (nove) dias do mês de março de 2017 reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a ampliação do tempo de tratamento com sofosbuvir e daclatasvir de 12 para 24 semanas nos casos de Hepatite C genótipo 3 com cirrose hepática. DECISÃO: Ampliar o tempo de tratamento com sofosbuvir e daclastavir nos casos de hepatite C - genótipo 3 com cirrose hepática no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, dada pela Portaria nº 18, publicada no DOU nº 77, do dia 24 de abril de 2017, seção 2, pág. 57.(AU)

Eficacia y seguridad de esquemas combinados de antivirales de acción directa para el tratamiento de infección crónica por el virus de hepatitis C / Efficacy and safety of combined direct-acting antiviral regimens for the treatment of chronic hepatitis C virus infection

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evidencia de la eficacia y seguridad del iso de esquemas combinados de antivirales de acción directa (DAA) para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), presentada en el Reporte de Evidencia Número 1 "Recomendaciones para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C". Aspectos Generales: La infección crónica por el VHC continúa siendo un problema de salud pública, registrándose anualmente más de 185 millones de casos a nivel mundial de los cuales aproximadamente 704,000 pacientes fallecen por las complicaciones asociadas. Tecnología Sanitaria de Interés: Ombitasvir, Paritaprevir, y Ritonavir + Dasabuvir: Ombitasvir, Paritaprevir, y Ritonavir + Dasabuvir, combina tres DAAs con ritonavir que no es activo contra la HCV, sino que es un inhibidor de CYP3A por lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de paritaprevir que a su vez es un inhibidor de proteasa NS3/4a necessario para la repicación del VHC. Ombitasvir es un inhibidor NS5A, que es esencial para la replicación del RNA del virus y el ensamblaje del virión y dasabuvir es un inhibidor de polimerasa no-nucleósido NS5B, que es esencial para la replicación viral. METODOLOGÍA: La metodología utilizada para la búsqueda y análisis de evidencia se detalla en el Reporte de Evidencia Número 1: "Recomendaciones para el tratamiento de la Infección Crónica por Hepatitis C". Adicionalmente, en el presente dictamen preliminar, se extienden algunos aspectos de la evidencia complementando lo presentado en dicho Reporte de Evidencia. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al tratamiento de la Hepatitis C. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso fuera del petitorio de Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir/Dasabuvir +- ribavirina; daclatasvir;sofosbuvir; y ledipasvir/sofosbuvir, de acuerdo a los descrito en el Reporte de Evidencia número 1: "Recomendaciones para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C.

Veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir para o tratamento de hepatite C crônica causada por infecção pelo genótipo 1 do HCV / Veruprevir, ritonavir, ombitasvir and dasabuvir for the treatment of chronic hepatitis C caused by HCV genotype 1 infection

Contexto: A hepatite C é uma doença sistêmica crônica caracterizada por processo inflamatório hepático crônico que se inicia alguns meses depois da infecção e, ao longo de décadas leva a dano celular contínuo, comprometimento do funcionamento hepático e a quadros clínicos de fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Além disso, a doença se caracteriza por manifestações sistêmicas extra-hepáticas de natureza predominantemente linfoproliferativa, como a crioglobulinemia. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, em julho de 2015, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além do diagnóstico, o tratamento por meio de medicamentos com associações entre antivirais de ação direta para todos os genótipos do vírus da hepatite C. O medicamento em análise nesse relatório, uma associação entre três antivirais de ação direta, é indicada para o tratamento de hepatite C causada por infecção pelo genótipo 1 em indivíduos não tratados previamente ou em falhos de tratamento prévio com peguinterferon e ribavirina. Pergunta: "A terapia 3D + RBV é mais eficaz para aumentar as taxas de resposta virológica sustentada em pacientes com hepatite C (Genótipo 1) em comparação com a associação de medicamentos proposta pelo Relatório de Recomendação da CONITEC N° 164 (simeprevir + sofosbuvir e daclatasvir + sofosbuvir)". Evidências científicas: Entre a última avaliação da CONITEC e a elaboração desse relatório foi publicada uma série de estudos observacionais envolvendo o tratamento com Viekira Pak® em países como Israel, Espanha e Estados Unidos, relatando-se taxas de RVS12, em pacientes com e sem cirrose, acima de 90%. Além disso, foram publicados estudos clínicos com pacientes com doença renal grave em estágios 4 e 5, para os quais se obtiveram taxas acima de 90%. Não foram publicados estudos de comparação direta entre Viekira Pak® e os medicamentos incorporados ao SUS. Em consensos de Sociedades Médicas de diversos países publicados. entre 2015 e 2016 o medicamento é indicado para o tratamento de hepatite C crônica pelo genótipo 1 em indivíduos com e sem cirrose. Avaliação econômica: O demandante realizou uma análise de custo minimização comparando o tratamento com ViekiraPak® e os tratamentos preconizados no PCDT de hepatite C do Ministério da Saúde. O custo do tratamento para monoinfectados pelo genótipo 1 seria 16% menor que o tratamento incorporado atualmente ao SUS. Em monoinfectados pelo genótipo 1 e com fibrose F3 essa diminuição seria maior, de 29%. Para indivíduos monoinfectados pelo genótipo 1 com cirrose essa diferença diminui para 6%. Deliberação final: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 06/10/2016 deliberaram, por unanimidade recomendar a incorporação do ombitasvir, veruprevir, ritonavir, e dasabuvir para o tratamento de Hepatite C crônica causada pelo genótipo 1 em indivíduos com fibrose avançada e cirrose no SUS, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 214/2016. Decisão: A decisão de incorporação foi publicada no DOU nº 231, de 2 de dezembro de 2016 por meio da Portaria N° 40 de 30 de novembro de 2016.

Veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir para o tratamento de hepatite C crônica causada por infecção pelo genótipo 1 do HCV / Veruprevir, ritonavir, ombitasvir and dasabuvir for the treatment of chronic hepatitis C caused by HCV genotype 1 infection

Contexto: A hepatite C é uma doença sistêmica crônica caracterizada por processo inflamatório hepático crônico que se inicia alguns meses depois da infecção e, ao longo de décadas leva a dano celular contínuo, comprometimento do funcionamento hepático e a quadros clínicos de fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Além disso, a doença se caracteriza por manifestações sistêmicas extra-hepáticas de natureza predominantemente linfoproliferativa, como a crioglobulinemia. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, em julho de 2015, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além do diagnóstico, o tratamento por meio de medicamentos com associações entre antivirais de ação direta para todos os genótipos do vírus da hepatite C. Atualmente experimentou-se uma rápida evolução no tratamento da hepatite C, observando-se grande quantidade de estudos clínicos, pedidos de patentes e de registros em Agências reguladoras de medicamentos em todo o mundo, de forma que o monitoramento do horizonte tecnológico épeça fundamental na avaliação de medicamentos para a incorporação em sistemas de saúde como o SUS. O medicamento em análise nesse relatório, uma associação entre três antivirais de ação direta, é indicada para o tratamento de hepatite C causada por infecção pelo genótipo 1 em indivíduos não tratados previamente ou em falhos de tratamento prévio com peguinterferon e ribavirina. Evidências científicas: Não foram identificados estudos de comparação direta entre o medicamento que é alvo da proposta de incorporação e os medicamentos que estão incorporados ao SUS. Dessa forma, com o objetivo de avaliar a eficácia dos tratamentos para hepatite C baseados em associações entre antivirais de ação direta disponíveis no Brasil e outros países do mundo, foram avaliados 52 estudos entre intervencionais e observacionais. Avaliaram-se estudos que incluíam pacientes com fibrose avançada e cirrose, além de outras populações como os coinfectados com HIV, doentes renais crônicos, pós-transplantados e indivíduos com doença hepática avançada. Com relação à eficácia dos medicamentos, as taxas de resposta identificadas para indivíduos não tratados previamente e falhos de resposta prévia a interferon foram muito semelhantes (90 a 100%) para os medicamentos avaliados, entretanto, alguns dos medicamentos demonstraram ação mais pronunciada no subtipo 1b, associada à necessidade da adição de ribavirina e aumento do tempo de tratamento para melhorar as taxas de resposta no subtipo 1a. Alguns dos tratamentos avaliados mantêm altas taxas de resposta em indivíduos com cirrose. A combinação entre veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir não foi estudada em indivíduos falhos de tratamento prévio com inibidores de protease ou com sofosbuvir ou mesmo naqueles com doença hepática avançada (cirrose descompensada). Em indivíduos pós-transplantados, essa combinação foi estudada em pacientes com grau de fibrose menor que F2 em comparação com outros tratamentos que tiveram a eficácia avaliada em populações com maior dano hepático. . Em indivíduos com HIV, não se incluíram nos estudos clínicos com veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir aqueles que faziam uso de efavirenz, antiviral de primeira linha de uso no Brasil. Já os estudos com essa associação em pacientes com doença renal crônica incluíram poucos pacientes limitando a conclusões sobre a eficácia desse tratamento nessa população. Além disso, a associação entre veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir não é pangenotípica e é atualmente indicada para o genótipo 1 apenas, possui baixa barreira à resistência e o tratamento envolve maior número de comprimidos e posologia mais desfavorável, com duas administrações diárias, o que implicaria em aumento da complexidade do tratamento para o paciente e provável repercussão na adesão, em um momento em que a tendência para o tratamento dessa doença é eliminar os chamados coquetéis de medicamentos e simplificar o diagnóstico por meio da utilização de tratamentos pangenotípicos. Decisão: A decisão de não incorporação foi publicada no DOU nº 222, de 20 de novembro de 2015 por meio da Portaria N° 66 de 19 de novembro de 2015.

Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para hepatite C e coinfecções / Clinical protocol and therapeutic guidelines for hepatitis C and coinfections

INTRODUÇÃO: As hepatites virais são uma das maiores causas de transplantes hepáticos no mundo - com destaque para a hepatite C (HCV), um agravo que hoje afeta mais de 185 milhões de pessoas em todos os continentes. Inicialmente denominada hepatite não-A não-B, a hepatite C foi elucidada apenas em 1989, com a identificação de seu agente etiológico. Desde então, a infecção pelo HCV adquiriu especial relevância entre as causas de doença hepática particularmente entre pacientes portadores do HIV em terapia antirretroviral, grupo que apresenta importante morbimortalidade para o agravo. A história natural do HCV é marcada pela evolução silenciosa: muitas vezes, a doença é diagnosticada décadas depois da infecção. Os sinais e sintomas são comuns às demais doenças parenquimatosas crônicas do fígado e costumam manifestar-se apenas em fases mais avançadas da doença. Estas características também afetam negativamente o diagnóstico da infecção, contribuindo para os números de portadores assintomáticos em todo o mundo. OBJETIVOS: O novo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções tem como objetivo oferecer, no âmbito do SUS, uma estratégia custo-efetiva para o tratamento da hepatite C - com novas terapêuticas, acesso flexibilizado, menores índices de efeitos adversos e maior expectativa de cura. Esta proposta inovadora foi pautada também em uma ampla negociação de preços para alcançar a sustentabilidade e o acesso universal à assistência no SUS. O novo PCDT também apresenta uma proposta de cuidado integral ao paciente portador de hepatite viral, além de tratamentos que permitem melhor assistência e ampliação da capacidade do SUS. Assim, são objetivos desta publicação: -Estabelecer novas diretrizes terapêuticas nacionais e orientar os profissionais de saúde no manejo da hepatite C e coinfecções, visando estabelecer uma política baseada nas melhores evidências da literatura científica; -Promover assistência humanizada e especializada; -Buscar melhor qualidade na assistência e uso racional do arsenal terapêutico e demais insumos estratégicos; -Garantir melhores resultados em saúde pública e a sustentabilidade do acesso universal ao tratamento; -Reduzir a probabilidade de evolução para insuficiência hepática e câncer hepático. METODOLOGIA: Com o intuito de apresentar as melhores evidências científicas publicadas e as estratégias estabelecidas, realizou-se a revisão de protocolos internacionais (American Association for the Study of Liver Diseases, 2014; National Institute for Health and Care Excellence; The European Association for the Study of the Liver, 2015; Asian Pacific Association for the Study of the Liver, 2012; World Health Organization, 2014) e de literatura científica. As recomendações deste Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para a Hepatite C e Coinfecções foram pesquisadas nas bases de dados MEDLINE, com o termo de busca "("Hepatitis C/drug therapy"[Mesh] OR "Hepatitis C/therapy"[Mesh])" e com os filtros "Clinical Conference, Clinical Trial (I, II, III, IV), Consensus Development Conference, Evaluation Studies, Guideline, Meta-Analysis, Multicenter Study, Practice Guideline, Randomized Controlled Trial, Review, Systematic Reviews" e "Humans" e data de publicação nos últimos cinco anos; e a base de dados LILACS, com o descritor "hepatite C". Esta busca resultou em 5.336 e 122 publicações, respectivamente. Complementou-se esta pesquisa com uma revisão sistemática realizada pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde (DGITS/SCTIE/MS), que identificou as últimas evidências de estudos clínicos realizados com os medicamentos propostos neste documento. (Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias no SUS, 2015) Bases de dados consultadas pelo DGITS/SCTIE/MS: MEDLINE, Cochrane Collaboration, DARE, Central, Clinicaltrials.gov e anais dos últimos eventos científicos internacionais em hepatites virais. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública para a aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções foi realizada entre os dias 22 de junho e 01 de julho de 2015. Foram recebidas 53 contribuições durante a consulta pública. Somente são consideradas contribuições de consulta pública aquelas que foram encaminhadas no período estipulado em formulário próprio. As 53 contribuições foram analisadas pelo Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais, responsável pelo programa/ação de que trata o protocolo e pelo Plenário da CONITEC, tendo sido agrupadas por tema. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 02/07/2015 deliberaram, por unanimidade, recomendar a aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite viral C crônica. DECISÃO: Portaria nº 37, de 24 de julho de 2015 - Torna pública a decisão de aprovar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para Hepatite viral C crônica no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Teste de amplificação de ácidos nucléicos (NAT) para detecção dos vírus da imunodeficiência humana (HIV) e da hepatite (HCV) / Nucleic acid amplification test (NAT) for the detection of human immunodeficiency virus (HIV) and hepatitis (HCV)

O NAT é uma tecnologia desenvolvida para a detecção do ácido nucléico do Vírus da Imunodeficiência Humana - HIV e do Vírus da Hepatite C - HCV, em bolsas de sangue destinadas à transfusão. Os testes desenvolvidos estão sendo implantados com o propósito de identificar os ácidos ribonucléicos (RNA) desses vírus previamente aos testes sorológicos convencionais, além de identificá-los em bolsas doadas com níveis de anticorpos indetectáveis pelos testes sorológicos tradicionais, promovendo a redução do período denominado janela imunológica - período compreendido entre o contato com o antígeno hemotransmissível e a produção de anticorpos em níveis detectáveis pelos testes sorológicos atuais. A implementação da tecnologia NAT para triagem em bancos de sangue reduz o risco de transmissão de agentes virais transmissíveis por transfusão, como HIV e HCV, uma vez que é possível a detecção mais precocemente dos antígenos em doações realizadas durante o período posterior a soro-conversão, porém, ainda em janela imunológica para sorologia. Diferentemente do teste de sorologia, o NAT não detecta a presença de anticorpos e sim do material genético do vírus, reduzindo a janela imunológica no caso do HIV de 19-22 dias para 10 dias e HCV de 60 dias para 11 dias. O NAT é complementar a sorologia e não possui a capacidade de substituí-la uma vez que com a progressão da infecção a carga viral tende a ficar em alguns momentos indetectável. Cabe ressaltar que a total garantia de detecção de agentes infecciosos não é proporcionada por nenhum teste utilizado, devido ao período denominado eclipse viral, ou latência, presente nos ciclos do HIV e HCV, não sendo possível detectar a presença de antígenos e nem anticorpos circulantes, uma vez que o vírus apresenta-se com replicação local intracelular e o organismo ainda não produziu anticorpos para o agente infeccioso. O Kit NAT HIV/HCV Brasileiro, desenvolvido com tecnologia totalmente nacional, tem capacidade de processar 96 reações, destas duas são controles negativos, duas controles positivos, ambos amplificam HIV e HCV, e 92 reações que podem ser processadas em minipool de seis amostras, permitindo assim o processamento de 552 amostras em uma única rotina. Caso algum minipool de seis apresente resultado positivo, as seis amostras que o compõem deverão ser processadas em uma próxima rotina separadamente ("single") para identificação da amostra positiva. Com base nos critérios de: expressivo quantitativo de amostras testadas, maior estrutura da rede de serviços públicos no estado e melhor logística e organização, em relação à centralização dos testes sorológicos no Hemocentro Coordenador, o Ministério da Saúde definiu, visando a economicidade e o melhor aproveitamento dos kits produzidos por Bio-Manguinhos, 14 serviços de hemoterapia listados acima como sítios testadores NAT, os quais centralizarão amostras dos demais Estados, com logística de transporte interestadual de amostras NAT oferecido pelo Ministério da Saúde. Para atender os avanços da tecnologia NAT, a fim de garantir maior segurança tranfusional e a realização dos testes no âmbito nacional, a Coordenação Geral de Sangue e Hemoderivados solicitou a inclusão, na tabela de ressarcimento SIA/SUS, dos custos diretos e indiretos do procedimento, excetuando-se o kit NAT para HIV e HVC fornecidos aos centros testadores por Biomanguinhos. Tais custos referem-se a gastos como: energia elétrica, recursos humanos, logística de transporte de amostras e demais insumos necessários a realização do teste. Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 07/12/2012 deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação do procedimento para possibilitar a testagem de amostra de sangue de doadores pelo teste de amplificação de ácidos nucléicos (NAT) para detecção dos vírus da imunodeficiência humana (HIV) e da hepatite C (HCV) no âmbito do Sistema Nacional de Sangue, Componentes e Hemoderivados. A Portaria CTIE-MS N.º 25, de 12 de junho de 2013 - Toma Decisão de incorporar o procedimento para possibilitar a testagem de amostra de sangue de doadores pelo teste de amplificação de ácidos nucleicos (NAT) para detecção dos vírus da imunodeficiência humana (HIV) e da hepatite C (HCV) no âmbito do Sistema Nacional de Sangue, Componentes e Hemoderivados no Sistema Único de Saúde - SUS.

Inibidores de protease (boceprevir e telaprevir) para o tratamento da hepatite crônica C / Protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) for the treatment of chronic hepatitis C

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS E SOCIAIS: A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é uma das causas mais frequentes de doença crônica do fígado. O HCV é responsável por 70% das hepatites crônicas, 40% dos casos de cirrose e 60% dos hepatocarcinomas. Além disso, a hepatite C é a primeira causa de transplante hepático no mundo. A progressão da infecção pelo HCV até a fase de cirrose hepática ocorre usualmente de maneira assintomática em média entre 20 e 30 anos de evolução da doença. Sem tratamento, aproximadamente 20% dos doentes com hepatite crônica C desenvolvem cirrose e destes, 20 a 30% progridem para o carcinoma hepatocelular ou para a insuficiência hepática com indicação de transplante. No Brasil, aproximadamente 70.000 casos de hepatite crônica C foram confirmados entre os anos de 1999 e 2010. A taxa média de detecção foi de 4,5 casos por 100 mil habitantes no ano de 2010, sendo as maiores taxas identificadas nas regiões Sul (7,2) e Sudeste (6,8). A maioria dos casos ocorreu nas faixas etárias superiores a 35 anos de idade (80.7%). De acordo com o último inquérito nacional, a prevalência de exposição ao HCV em populações de 10 a 69 anos variou de 0,7 a 2,1% no nosso país. Na última década, a hepatite C foi a principal causa de morte no Brasil entre as hepatites virais. Entre os anos de 2000 e 2010, aproximadamente 14.900 mortes foram atribuídas à infecção pelo HCV5. Esse número quase se duplica quando se considera o HCV também como condição que contribuiu para a morte, perfazendo um total de 27.231 mortes no mesmo período de dez anos. GENÓTIPOS DO VÍRUS DA HEPATITE C E RESPOSTA TERAPÊUTICA: O HCV é classificado em seis genótipos principais (designados 1 a 6) e diversos subtipos com base na heterogeneidade da seqüência genômica. Os genótipos 1, 2 e 3 têm uma distribuição mundial; entre eles, os subtipos 1a e 1b são os mais comuns, representando 60% das infecções no mundo. No Brasil, Campioto e col estudaram a distribuição dos genótipos em diferentes cidades e mostraram que aproximadamente 65% dos portadores crônicos do HCV eram do genótipo 1; 30% do genótipo 3; e menos de 5% apresentavam os genótipos 2, 4 e 5. O genótipo do HCV constitui um dos mais importantes preditores de resposta ao tratamento antiviral e de duração da terapia. De maneira geral, 40 a 50% dos pacientes com genótipo 1 apresentam uma resposta virológica sustentada ao tratamento com interferon peguilado alfa combinado com ribavirina. Por outro lado, os pacientes com genótipos 2 e 3 respondem numa porcentagem de aproximadamente 80%, frente a este esquema de tratamento. TRATAMENTO DOS INDIVÍDUOS INFECTADOS COM O GENÓTIPO 1 DA HEPATITE CRÔNICA C: O objetivo primário do tratamento é prevenir as complicações da infecção pelo HCV, o que é principalmente obtido pela erradicação do vírus no sangue. Assim, a resposta ao tratamento é freqüentemente caracterizada por resultados de testes de detecção do RNA do HCV (HCV-RNA) no soro. O principal marcador de evolução de doença na hepatite C crônica é representado pelo estadiamento de fibrose hepática, dado pela biópsia. O escore de fibrose METAVIR é considerado o mais amplamente validado para este fim, na literatura. Pacientes com METAVIR F0 = tem fígado normal, F1 = alargamento por fibrose restrito ao espaço porta (fibrose discreta), F2 = fibrose em espaço porta e com septos incompletos no parênquima hepático (fibrose clinicamente significante), F3 = fibrose com septos completos e esboço de nódulos (fibrose avançada) e F4 = formação de nódulos completos, com distorção significativa da morfologia do parênquima hepático, caracterizando cirrose. Esta forma de estadiamento é fundamental para se estimar o prognóstico da doença para complicações clínicas e óbito, além de ser o principal critério para a indicação de tratamento farmacológico. Em razão da lenta progressão da doença, o sucesso do tratamento é normalmente indicado por desfecho substituto denominado resposta virológica sustentada (RVS), definida por níveis não detectáveis de HCV-RNA 6 meses após o término do tratamento. A RVS é validada como marcador da resolução definitiva da infecção, uma vez que inúmeros estudos confirmam a forte correlação entre esse marcador e a intensa redução de desfechos clínicos a longo prazo. Dessa forma, quando a ocorrência de desfechos clínicos são monitorados ao longo de anos após o tratamento, observa-se que pessoas que atingiram RVS apresentam uma redução importante na mortalidade, progressão de doença e desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, equiparando-se a população não infectada pelo HCV do mesmo sexo e faixa etária. O esquema atualmente recomendado no Brasil para tratamento e retratamento de pacientes infectados cronicamente pelo genótipo 1 do HCV é a associação de interferon peguilado e ribavirina (PR), por 48 a 72 semanas. INIBIDORES DE PROTEASE PARA TRATAMENTO DE HEPATITE CRÔNICA C: Nos últimos anos, ensaios clínicos utilizando agentes antivirais de ação direta contra o HCV, têm mostrado que os inibidores de protease (IP) são uma estratégia eficaz para o tratamento do genótipo 1. Boceprevir (BOC) e Telaprevir (TVR) são os primeiros IP para tratamento do HCV e foram recentemente registrados na ANVISA, permitindo sua introdução no arsenal terapêutico nacional. Essas duas medicações apresentam moléculas diferentes e atuam inibindo a enzima protease serina NS3 do HCV, agindo diretamente sobre o vírus da Hepatite C através do bloqueio da sua replicação. Ambos são utilizados em associação com PR, constituindo assim uma terapia tripla. CARACTERÍSTICAS DO BOCEPREVIR: A eficácia de BOC no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 1.700 indivíduos adultos não tratados previamente (SPRINT-2) ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR (RESPOND-2. Em todos os ensaios clínicos de fase III publicados e apresentados até a presente data, a adição de BOC ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparada ao tratamento padrão. CARACTERÍSTICAS DO TELAPREVIR: A eficácia do TVR no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 2.290 indivíduos adultos não tratados previamente ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR. Em todos esses estudos de fase III, a adição de TVR ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparadas as obtidas com o tratamento padrão. POLÍTICA DE INCORPORAÇÃO: A incorporação dos inibidores da protease para tratamento da hepatite C crônica, portadores do HCV genótipo 1, no Sistema Único de Saúde não ocorrerá apenas com sua inclusão nas diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde. Além das recomendações baseadas no uso racional de medicamentos, outras estratégias compõem a política de introdução dos novos medicamentos. Entre elas, devem ser destacadas: a) autorização centralizada que permite controlar as prescrições nos Comitês Estaduais; b) estabelecimento de fluxos para disponibilização dos medicamentos e c) definição do perfil dos serviços públicos que possuem experiência no tratamento da hepatite C, garantindo abordagem técnica adequada, também fazem parte desta política. Desde 2006, o DDSTAIDSHV vem estabelecendo a política para uso de antirretrovirais de terceira linha recentemente incorporados no país, que inclui a autorização para seu uso por câmaras técnicas estaduais para análise das indicações de antirretrovirais. A recente integração da resposta programática em AIDS e Hepatites e a rede de serviços ainda restrita para tratamento das Hepatites Virais levaram à inclusão dos serviços de AIDS no atendimento a portadores de hepatites. DIRETRIZES DE USO: Tratando-se de uma intervenção de recente desenvolvimento, com pouco tempo de experiência, necessidade de restrição de serviços para garantia de seu adequado manejo, elevado custo e estimativa de razão de custo-efetividade favorável para pacientes com fibrose mais avançada, a estratégia de incorporação dos IP deve estabelecer como prioridade pacientes com maior risco de progressão de doença e morte, definido pelo grau de fibrose F3 ou F4 ou evidências endoscópicas ou ecográficas de cirrose hepática. Pacientes com classificação de fibrose ≤ F2 que possuam indicação de tratamento devem receber o tratamento convencional, de acordo com o PCDT para hepatite C e coinfecções, atualizado em Julho de 2011. Portanto, a indicação de inibidores da protease proposta no Brasil inclui os pacientes com grau de fibrose 3 e 4, considerando dois grupos de pacientes: a) pacientes sem tratamento prévio (virgens de tratamento); b) retratamento daqueles que não responderam previamente ao tratamento convencional (PR) ­ recidivantes, não respondedores parciais e nulos de resposta. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 20, de 25 de julho de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar os inibidores de protease telaprevir e boceprevir para tratamento da hepatite crônica C no Sistema Único de Saúde (SUS).